[사진]수명10배 연장하는 노화조절물질 발견
장수주기로 갔을 때의 휴면하는 선충모습(a)과 이 때 일어나는 다양한 생리변화 (표피에 돌기가 생기고 (b), 온몸에 지방질이 축적하여 이것을 에너지 원으로 사용하며 (c), 특이적인 줄무늬 표시가 표피층에 생긴다).
이어서 백교수팀은 같은 대학 화학과 鄭晩吉교수(55, 사진 맨 오른쪽)팀과의 협력연구로 최종입체구조를 결정하고, 이를 근거로 한 전합성을 달성하여, 그 결과를 세계 최고의 과학저널인 네이처 2월3일자에 게재 하였다.
이 다우몬은 페로몬의 일종으로 선충이 성장하면서, 과밀상태나 환경스트레스(열, 화학물질 오염등), 그리고 식이고갈 중 어느 하나라도 느끼게 되면, 이러한 난관을 회피하기 위해 “다우어”는 장기 생명연장주기인 휴면기로 들어가게 하는 최초의 생체노화조절 페로몬이다.
휴면기로 들어간 선충은 언제든지 먹이가 다시 공급되고 살기가 좋아 지면 다시 정상수명 주기로 돌아와서 (사람으로 치면 청소년기) 나머지 일생을 살게 되는데, 이 덕분에 선충은 자기의 평균수명인 평균 14일 보다 최대 10배가 긴 장수를 누리게 된다.
또한, 다우몬이 많이 분비되면 선충의 체내 당대사는 완전히 정지되고, 엄청난 양의 지방질이 순식간에 체내에 축적되어 비만 상태로 가기 때문에 이 원리를 역으로 이용할 경우, 비만의 신호전달 규명은 물론 비만치료제의 개발을 앞당길 수 있게 된다.
백교수는 지난 30년간 학계에서 풀지 못한 꼬마선충의 휴면효과를 유발하는 미지물질의 분리와, 입체구조 확인과 동시에 이를 확인한 전합성에 의해 새로운 항노화, 항비만 활성을 지닌 페르몬을 발견한 것은 향후 이 분야의 신약연구개발에 중요한 단서를 제공하였다고 말했다.
따라서, 백교수의 이러한 연구성과는 ‘다우몬신호전달체계’ 라는 새로운 연구의 장을 열었고, 자연계에 존재하는 생명체 및 인간의 수명 연장을 연구하기 위한 신약선도물질을 제공하였다는 점에서 그 의미가 매우 크다. 특히 백교수팀은 우리나라의 산림에 막대한 피해를 주고 있고 현재 북상중인 소나무 에이즈로 불리우는 소나무 재선충도 비슷한 생활주기를 갖고 있으므로 다우몬 유도체를 이용, 농진청 및 벤쳐회사인 (주)IDR (대표 김승목)과의 공동연구로 친환경적인 소나무재선충 박멸제와 작물 해충제를 바이오 그린 사업으로 현재 개발중에 있다.
합성을 맡은 정만길교수팀은 분리된 페르몬의 최종 입체화학구조를 규명하였다. 5개의 부재탄소를 지닌 이 다우몬은 이론적으로 32개의 입체이성체가 가능하므로, 이의 정확한 3차원 입체구조의 결정 없이는 정확한 페르몬의 구조를 밝힐 수 없고 특히 합성에 의한 대량생산과 추후 생물연구를 할 수 없었다.
여기서 정교수팀의 박문수(42세) 박사대학원생에 의해 확정된 입체화학구조를 근거로 당시 석사대학원생이던 김희경(29세)씨가 쉽게 구입할 수 있는 람노즈를 출발원료로 하여 10단계의 전합성을 성공하였다.
입체선택적인 합성과정을 거치는 동안 꼬마선충에서 분리된 다우몬과 입체구조가 다른 31개의 입체이성체의 생성을 기술적으로 억제하여 정확히 자연물과 동일한 절대입체구조의 다우몬을 만들었다.
여기서 개발된 최초의 전합성을 이용하여 꼬마선충으로 부터 밀리그람 단위밖에 미량분리될 수 없는 천연물과 동일한 페르몬 6 그람을 만들었다. 이는 앞으로 이 새로운 페르몬의 폭넓은 생물활성 및 타겟 단백질의 규명 연구와 대량생산을 할 수 있는 길을 열어 놓은 개가이다.
정교수는 "본 연구는 명실공히 학제간 연구에 의한 최대의 시너지효과를 입증한 많지 않은 국내의 성공사례라 할 수 있다"고 덧붙였다.
특히 과거 네이처지가 화학연구 결과의 보도를 드물게 보도해 왔는데 대해 본 연구에서는 합성과정을 필수적으로 요구한 것은 이례적이며, 이를 계기로 앞으로 화학연구결과와 화학합성에 대한 논문을 게제하려는 편집진의 의도를 예상할 수 있다. 본 연구 결과는 물질특허와 함께 합성기술을 23개국에 국제특허를 출원한 바 있다.
백교수팀은 사람에게도 다우몬이 결합하여 생명연장이나 질환예방에 활용될 수 있는 다우몬 수용체를 찾기 위하여 프로테오믹스 방법으로 표적단백질군을 이미 확보하여 각각의 단백질의 기능과 구조를 세밀하게 분석 중이다.
이러한 획기적인 성과는 지난 98년부터 한 중소기업체인 케이디알(대표 김종문)의 적극적인 재정적인 지원과 보건 복지부의 질병유전단백체사업으로 새로운 기술인 프로테오믹스기술을 접목시켰기에 가능하였다고 본 연구를 이끌어온 백교수가 말했다. 이 노화조절 페로몬인 다우몬은 선충뿐 아니라 유사동물들의 장기수명연장을 유도하는 노화조절제로 또는 시약으로 바로 상업적으로 활용될 수 있어 당장이라도 상당한 외화 수입이 기대된다.
[보도관련 보충 설명자료]
1. 왜 선충인가?
선충(학명: 씨노랩디티스 엘레강스: 별명-예쁜 꼬마선충)은 사람의 기생충으로부터 소나무 고사병의 하나인 재선충등 지구상에서 단일종으로는 가장 많은 동물이며, 흙과 각종 작물과 생물체에 사는 무척추 동물이다. 길이는 약 1 mm 정도이고, 수명이 평균 14일정도이며 매우 작은 동물이지만 근육, 소화관 신경계등 동물로서의 기본적인 체제를 모두 갖고 있다. 체세포수는 암수동체가 약959개이고 수컷은 1031개이며 이중 300개가 신경세포이다. 조직이 투명하여 생체의 노화현상과 대사과정을 관찰할 수 있다. 1998년에 게놈지도가 완성되어 약 17800 개의 유전자가 있음이 발견되었고 기능상으로는 인간의 단백질과 약 70%정도를 공유하고 있으며, 유전자의 상동성도 약 40%에 이를 만큼 인간질병의 연구에 매우 좋은 실험동물이다. 2002년에는 시드니 브레너, 존 설스톤 및 로버트 호르비츠가 선충을 실험동물로 사용하게 하고 이들의 유전자지도를 만드는데 공헌 하여 노벨상(생리의학상)을 공동으로 수상하기도 하였다.
2. 선충의 생명주기란 무엇인가?
자연계에 존재하는 선충은 20도의 온도에서 약 14일의 생명주기를 가지고 있다. 또한 이들은 종족 보존 및 번식의 수단으로 먹이가 부족하거나 성장에 부적합한 온도 그리고 과다한 군집밀도가 유도 되면 개체간의 의사소통 수단으로 연세대의 백융기 교수팀이 이름을 붙인 다우몬(daumone) 이라는 특이한 생체 페로몬을 분비함으로서 다음 세대의 선충들의 생식기가 발달되기 직전의 어린 유충을 “장수유충(일명 휴면유충)” 으로 만들어 장수주기로 가서 살게하는 물질이다. 이렇게 장수유충기를 맞게 되면, 보통 14일 정도 살던 예쁜 꼬마 선충의 수명은 최대 10배 까지 증가 되게 된다.
선충이 장수 유충기에 들어가게 되면 외부로부터 먹이를 섭취하지 않고, 움직임이 없으며 정상적인 유충기와 비교하여 몸통이 가늘고 더 긴 형태를 취하게 된다. 그리고 선충 체내의 내장세포와 피하 표피세포에 선택적으로 지방을 과다 축적함으로서, 연장된 수명 기간 동안 에너지원으로 이용하게 된다.
이러한 예쁜 선충의 장수유충기는 약 30년전에 학계에 보고 되었고 이번에 연세대학교 백융기 교수 연구팀에 의하여 순수 국내 연구 기술을 이용하여 세계 최초로 생명체의 수명연장을 유도하는 물질이 발견되었다.
이러한 장수 유충기를 유도하는 작용기작으로는 TGF-β 수용체의 신호전달체계와 인슐린 매계 신호전달체계를 이용하는 것으로 알려져 있다. 이번에 백융기 교수연구팀에 의해 발견된 다우몬은 이러한 신호전달체계들을 상위단계에서 직접적으로 조절하는 조절자로 믿어진다.
다우몬에 의하여 유도되는 장수 유충기(다우어 라바: dauer larvar) 의 신호전달체계가 밝혀짐으로서 예쁜 꼬마선충과 유사한 생활주기를 갖는 다양한 작물해충에 대하여 영구적인 장수유충을 유도하여 해충을 박멸하는 환경친화적인 기능성 살충제를 개발가능성 또한 갖게 되었다.
3. 페로몬이란?
페로몬은 사람을 비롯하여 동물에게서 분비되는 동종간의 상호 커뮤니케이션을 위한 극미량의 분비물질이다.
연구비 지원:
1. (주) KDR: 6년간 15억여원 (케이디알 김종문 회장, 011-9000-4587, arnold@kdr.co.kr)
2. 보건복지부 질병유전단백체연구지원센터 사업
저자 (모두 한국인임)
1. 연구총괄책임: 백융기 교수 (1998년부터 현재까지)
연세대 생화학과/연세프로테옴연구센터 소장
011-270-3801, paikyk@yonsei.ac.kr
-지난 98년부터 이 물질이 생체노화조절에 중요한 물질임을 알아내어 이것의 분리정제와 분석 기법의 개발등 본 연구과제를 총괄해 왔으며 구조를 완벽하게 밝힌 후 2003년부터 같은 대학의 정만길 교수와 공동으로 합성과 생리활성검색을 완료 하였다.
2. 제1저자: 정판영 (연구당시 박사과정생: 연세대 생화학과/연세프로테옴연구센터) 현재 박사후 연구원
pyjeong@yonsei.ac.kr, 017-264-6873
3. 공동저자:
-정만길 교수(연세대 화학과), 2003년부터 백교수팀이 규명한 다우몬의 1차 구조와 기능기의 위치등의 정보를 바탕으로 박문수 대학원생, 김희경 대학원생들과 함께, 최종입체화학구조를 결정하여, 다우몬의 분자적 확인을 완성했다. 또한 이를 근거로 유기합성과정을 총괄 지휘하여 성공적으로 유기합성에 성공하여 대량생산의 기틀을 마련함.
-박문수 (연세대 화학과 박사과정) 3차원입체구조결정
-김희경 (연세대 화학과 박사과정) 전합성에 공헌
-임용현 박사(표준과학연구원) 1차 구조결정에 공헌
-홍은미 대학원생 (연세대 생화학과) NMR 구조 분석
-이원태 교수(연세대 생화학과) NMR 구조 분석
-김건 박사(연세대 생물소재연구센터) 초기 분리정제에 공헌
-김영환 박사(기초과학지원연구원) 질량분석에 협력
네이처에서 자체 배포한 저널리스트를 위한 보도자료
Dear Author,
We are pleased to inform you that your paper entitled 'Chemical structure and biological activity of the Caenorhabditis elegans dauer-inducing pheromone' has been featured in this week's press release for Nature. A copy of the press release entry about your paper, which has already been distributed to the media, is included below for your interest and to assist you if you receive any enquiries from journalists.
You may redistribute this press release to your coauthors and press officers of your and your coauthors' institutions and funders, but you must ensure that they are aware that the content of the press release and paper is embargoed until 1800 London time / 1300 US Eastern Time on 02-Febuary, and that distribution beyond these recipients must wait until after that time.
You and your coauthors are free to discuss your work with the media before then, but we ask you to ensure that Nature's embargo conditions are understood in each case, and to remind journalists to specify Nature as the source of their information in any material they produce as a result of receiving the press release.
The press release is an independent summary of your work written by Nature's editors in a style and at a level appropriate for the media. Press releases advertise the interest of a paper in an attention-catching manner, and are not abstracts of it. Please be aware that we are unable to correct minor inaccuracies or discuss questions of emphasis; but do contact us as quickly as possible if you believe that the summary contains an inaccuracy that is both factual and significant.
The release is sent by Nature only to members of the media who are registered for our press site, and contains links to the full papers to ensure accurate reporting. If journalists contact you about your current Nature paper, you are advised to ask whether they have read it and, if they have not, to suggest they do so (you may send them a copy yourself under embargo conditions, or refer them to Nature's press site or to one of the press offices below) so that they have a more complete picture of your work than can be obtained from the press release alone. After publication, you may check the online media coverage your paper has received here.
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From North America
Katie McGoldrick, Nature Washington
Tel: +1 202 737 2355; E-mail: k.mcgoldrick@naturedc.com From Japan, Korea, China, Singapore and Taiwan Rinoko Asami, Nature Tokyo
Tel: +81 3 3267 8751; E-mail: r.asami@naturejpn.com From UK, Europe, other countries not listed Katharine Mansell, Nature Publishing Group, London
Tel: +44 20 7843 4658; E-mail: k.mansell@nature.com
Yours Sincerely
Katharine Mansell
Assistant Press Officer, Nature Publishing Group
<뉴스 초점>
*본 연구가 가능하기 까지 얽힌 에피소드
1. 중소기업인 KDR대표이사, 김 종 문 회장 (011-9000-4587,
arnold@kdr.co.kr)
-김 종문 회장의 헌신적인 지원이 없었으면 이 연구가 불 가능 하였음
일찍이 의대에 진학했으나 중도에 생명분야 시약사업으로 눈을 돌려 오늘의 KDR (연간 매출액: 270억)을 이룬 자수성가의 대표적인 인물
-김 종 문 회장님에 대한 소개
김 종 문 회장님에 대한 소개
주식회사 케이디알 대표이사 겸 회장인 김 종 문님은 1981년 "질서를 존중하고 정직과 신용을 바탕으로 건전한 기업경영을 통하여 사회와 생명과학분야의 발전에 기여한다."는 기업이념으로 주)케이디알을 창립하였다.
KDR은 미국의 "Invitrogen" "GIBCO" 덴마크의 " NUNC"의 한국 대리점으로서, Cell Culture, Proteomics, Genomics의 분야에서 국내에선 우위를 달리고 있으며"高信用, 高專門, 高品質'을 기본 운영 방침으로 생명과학분야 발전을 위해최상의 서비스를 하고 있다.
김 종 문 회장은 생명과학분야의 발전과 신물질 개발을 위해
1998년 주)케이디알 부설 "세경 생명과학 연구소"를 설립하여
산학연 공동연구의 기반을 다졌으며
2000년부터 5년간 연세프로테옴연구센터와
2000년부터 7년간 서울대 생명과학 BK21 사업단과
2003년부터 2년간 바이오 메디칼 단백질 연구소와
산학연 공동연구를 위한 연구비 지원을 하고 있으며
2004년부터 2년간 바이오 그린 21 사업단과
신물질 개발을 위한 연구비를 지원하고 있다.
그는 기업의 경영에 있어서도 기업의 사회적 역할 수행에 솔선수범하고 있으며전사원이 봉사를 통한 자기자신의 재발견을 위해 2000년부터 16시간의 의무봉사제도를 시행하고 있을 뿐 아니라, 신입사원 연수과정에도 8시간의봉사활동을 하도록 규정하고 있다.
특히 05년에는 우수한 후학의 발굴과 양성을 위한 장학재단설립과
케이디알 팀 단위로 소년소녀 가장과 자매결연을 위한 준비를 하고 있다.
김 종 문 회장은 성실하고 투명하게 봉사하는 기업인으로서 인증된 대표적인 사실은
1991/02 서울시장 서울 모범 시민 표창
1992/05 노량진경찰서장 - 감사패
1998/03 사회복지법인 우성원- 감사패
1999/10 IUMBM 회장 감사패
2000/03 연세대 총장 감사패
2000/06 강동경찰서장 감사패
2002/04 KHUPO 회장 감사패
2003/10 행자부 장관 모범시민 표창
2004/03 강동세무서장 우수납세자 표창
2005/01 국세청장 모범성실 납세자 지정의 수상 경력을 갖고 있음.
2. 백융기 교수 및 정만길 교수: 둘다 공업고등학교 화공과 출신
백교수(약력 첨부)는 한국뿐 아니라 세계적으로 잘 알려진 생화학자로 프로테오믹스 전문가, (세계인간프로테옴기구 사무총장, 한국인간프로테옴기구 회장등), 국내에 최초 전문연구소인 연세프로테옴연구소를 세우고 관련 학회를 창설하였으며, 세계적인 학술지인 Molecular & Cellular Proteomics 지, Proteomics 지 및 Clinical Proteomics 지의 편집위원으로서, 프로테오믹스 한국특집을 2년째 발간하여 왔고, 세계기구인 HUPO에서 작년에 공로상을 받았음. 백교수는 대학진학이 함든 실업계 고교인서울공업고등학교 화공과를 1971년 졸업후 곧 바로 연세대 생화학과에 진학하였음. 공동저자인 정만길 교수는 현재 네델란드 Current Medicinal Chemistry의 편집위원이며 보건복지부의 당뇨병치료제 개발을 위한 한방바이오퓨젼 연구진을 이끌고있으며, 2002년도 보건복지부 우수연구자상을 수상하였다, 정교수도 역시 한양공고 화공과를 1969년에 졸업한 후 연세대 화학과에 진학하여, 두 교수 모두 실업계고 출신인 셈. 또한 KDR의 김종문 회장을 보좌하며 이 연구를 처음으로 백융기 교수와 맺게해준 정윤택 사장도 광주공고 출신으로 세명이 모두 공고출신임이 특징임.
첨부: 네이처 논문(2005년 2월3일자 게재될 논문의 제목, 저자 및 초록내용)
Chemical structure and biological activity of the Caenorhabditis elegans dauer-inducing pheromone
Pan-Young Jeong1, Mankil Jung, Yong-Hyeon Yim, Heekyeong Kim2,
Moonsoo Park, Eunmi Hong, Weontae Lee, Young Hwan Kim5,
Kun Kim & Young-Ki Paik (책임저자: 백융기)
Department of Biochemistry and Yonsei Proteome Research Center, Department
of Chemistry, Bioproducts Research Center, Yonsei University, Seoul 120-749, Korea
Korea Research Institute of Standards and Science, Taejon 305-600, Korea
Korea Basic Science Institute, Taejeon 305-333, Korea
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Pheromones are cell type-specific signals used for communication between individuals of the same species. When faced with overcrowding or starvation, Caenorhabditis elegans secrete the pheromone daumone, which facilitates communication between individuals for adaptation to adverse environmental stimuli. Daumone signals C. elegans to enter the dauer stage, an enduring and non-ageing stage of the nematode life cycle with distinctive adaptive features and extended life. Because daumone is a key regulator of chemosensory processes in development and ageing, the chemical identification of daumone is important for elucidating features of the daumone-mediated signalling pathway. Here we report the isolation of natural daumone from C. elegans by large-scale purification, as well as the total chemical synthesis of daumone. We present the stereospecific chemical structure of purified daumone, a fatty acid derivative. We demonstrate that both natural and chemically synthesized daumones equally induce dauer larva formation in C. elegans (N2 strain) and certain dauer mutants, and also result in competition between food and daumone. These results should help to elucidate the daumone-mediated signalling pathway, which might in turn influence ageing and obesity research and the development of anti-nematodal drugs.
The findings could have implications for the development of drugs to
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연세대학교 개요
올해로 창립 127주년을 맞이하는 연세대학교는 기독교의 가르침을 바탕으로 진리와 자유의 정신에 따라 겨레와 인류 사회에 이바지할 지도자를 기르는 배움터다.
웹사이트: http://www.yonsei.ac.kr
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2017년 3월 6일 16:30
